Erklärt: Covid-19-Mutationen, Schlüsselvarianten und Wirksamkeit von Impfstoffen

Covid-19-Mutantenstämme bleiben jetzt ein Hauptanliegen, da ein sich ständig weiterentwickelndes Virus neue Herausforderungen aufwirft und viele Länder einen Anstieg bahnbrechender Infektionen bei vollständig geimpften Menschen melden.

Tests von Bewohnern der Giriraj Housing Society in Seawoods. (Express-Foto von Amit Chakravarty)

Das Covid-19-Virus hat seit seiner ersten Identifizierung Tausende von Mutationen durchgemacht, von denen einige zu Varianten geführt haben, die Antikörper erfolgreicher umgehen und zu einem Anstieg der Infektionen beitragen. Mutantenstämme bleiben jetzt ein Hauptanliegen, da ein sich ständig weiterentwickelndes Virus neue Herausforderungen aufwirft und viele Länder einen Anstieg der Durchbruchsinfektionen bei vollständig geimpften Menschen melden.

Klassifizierung mutierter Covid-Stämme

Es ist natürlich, dass alle Viren im Laufe der Zeit mutieren, und solche Veränderungen treten besonders häufig bei Viren auf, die RNA als genetisches Material haben, wie im Fall von Coronaviren und Influenzaviren.

Sobald ein Virus in den menschlichen Körper eindringt, dringt sein genetisches Material – RNA oder DNA – in die Zellen ein und beginnt, Kopien von sich selbst herzustellen, die die anderen Zellen infizieren können. Tritt bei diesem Kopiervorgang ein Fehler auf, löst dies eine Mutation aus.

Gelegentlich kommt es zu einer Mutation, wenn sich die beim Kopieren eingebrachten genetischen Fehler als vorteilhaft für das Virus erweisen – diese helfen dem Virus, sich selbst zu kopieren oder leichter in menschliche Zellen einzudringen.

Immer wenn ein Virus in einer Population weit verbreitet ist, steigt die Wahrscheinlichkeit einer Mutation, je mehr es sich ausbreitet und repliziert.

Nach einem Klassifizierungsmodell, das von einer SARS-CoV-2 Interagency Group (SIG) der US-Regierung entwickelt und von den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) gefolgt wurde, werden bedeutsame Covid-19-Mutationen in drei Typen unterteilt – Variante von Interesse, Variante von Besorgnis und Variante mit hoher Konsequenz.

Diese SIG wurde gegründet, um die Koordination zwischen der CDC, den National Institutes of Health (NIH), der Food and Drug Administration (FDA), der Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) und dem Verteidigungsministerium (DoD) zu verbessern. Seine Funktion besteht darin, aufkommende Varianten zu charakterisieren und zu untersuchen, wie Standardbehandlungsprotokolle und Impfstoffe gegen diese mutierten Stämme wirken.

Die WHO stuft signifikante Mutantenstämme auch als Variants of Concern (VOC) und Variants of Interest (VOI) ein. Die Klassifikationen der CDC können sich jedoch von denen der WHO unterscheiden, und es kann auch Unterschiede zwischen Ländern und Standorten geben.

Zum Beispiel hat die indische Regierung erklärt, dass Delta Plus (AY.1) eine besorgniserregende Variante ist, während seine elterliche Abstammung – Delta – von der WHO und CDC als VOC eingestuft wurde.

Die WHO hat vorgeschlagen, für VOCs und VOIs das griechische Alphabet zu verwenden, um sicherzustellen, dass die verwendeten Etiketten leicht auszusprechen und nicht stigmatisierend sind.

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Besorgniserregende Varianten (VOC)

Die CDC definiert eine VOC als eine Variante, bei der es Hinweise auf eine erhöhte Übertragbarkeit, eine schwerere Erkrankung (z , oder Fehler bei der Diagnoseerkennung.

VOCs sind gekennzeichnet durch eine erhöhte Übertragbarkeit und das Potenzial, schwerere Formen von Krankheiten auszulösen, eine verringerte Neutralisation durch Antikörper, die während einer früheren Infektion gebildet wurden, und die Fähigkeit, bei geimpften Personen mehr Durchbruchsinfektionen zu verursachen.

Derzeit gibt es vier VOCs – Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.251), Gamma (P.1) und Delta (B.1.617.2).

Alpha-Variante (B.1.1.7): Nach Angaben der WHO wurde die Alpha-Variante erstmals im September 2020 in Großbritannien identifiziert und hat sich nach Angaben der WHO inzwischen in mindestens 173 Ländern verbreitet. Die Variante hat 23 Mutationen und acht davon befinden sich im Spike-Protein des Virus. Von diesen haben drei Spike-Protein-Mutationen – N501Y, 69-70del und P681H – die größte Wirkung.

Die N501Y-Mutation hilft dem Spike-Protein des Virus, sich fester an die ACE2-Rezeptoren der menschlichen Zellen zu binden, während die anderen beiden Schlüsselmutationen die Übertragbarkeit erhöhen. Laut CDC ist die Alpha-Variante um 50 % übertragbarer als der ursprüngliche Stamm und kann schwerere Infektionen verursachen.

Beta-Variante (B.1.251): Erstmals im Mai 2020 in Südafrika nachgewiesen, wurde B.1.251 im Dezember 2020 als VOC ausgewiesen. Die Variante wurde inzwischen in mindestens 122 Ländern nachgewiesen. Der Stamm hat acht Mutationen, von denen drei signifikant sind – N501Y, K417N und E484K.

Wie im Fall der Alpha-Variante hilft die N501Y-Mutation dem Virus, sich fester an die ACE2-Rezeptoren zu binden, während die anderen beiden Mutationen dem Virus helfen, die Immunität leichter zu umgehen.

Die Beta-Variante ist auch etwa 50 % übertragbarer als der ursprüngliche Stamm und kann schwerere Infektionen verursachen.

Gamma-Variante (S.1): Die Gamma-Variante entstand im November 2020 in Brasilien und verursachte danach einen erheblichen Anstieg der Infektionen und erhöhte Krankenhauseinweisungen in der südamerikanischen Nation. Es wurde im Januar 2021 in Japan entdeckt und anschließend in 74 Länder verbreitet.

Die Variante hat 11 Mutationen in ihrem Spike-Protein, von denen N501Y- und K417T-Mutationen dem Virus helfen, fester an Zellen zu binden, während E484K es resistenter gegen Antikörper macht.

Die Gamma-Variante ist doppelt so übertragbar wie der ursprüngliche Covid-19-Stamm.

Delta-Variante (B.1.617.2): Deltait, die sich am schnellsten ausbreitende Variante, die während der zweiten Welle in Indien auch einen starken Anstieg der Fälle verursachte, ist eine Unterlinie der B.1.617-Variante, die als Doppelmutantenstamm bekannt war.

Die erstmals in Indien nachgewiesene Delta-Variante hat laut WHO eine deutlich erhöhte Übertragbarkeit gezeigt. Es ist doppelt so übertragbar wie der ursprüngliche Covid-19-Stamm und 60 Prozent übertragbarer als die Alpha-Variante. Der Stamm weist mehrere Schlüsselmutationen auf, wobei L452R und D6146 ihm ermöglichen, sich fester an Rezeptorzellen zu binden, und andere wie P681R, die es ihm ermöglichen, der Immunität leichter zu entgehen.

PHE sagte, dass Delta im Vergleich zu gleichzeitigen Alpha-Fällen ein erhöhtes Risiko für einen Krankenhausaufenthalt verursacht. Inzwischen hat sich die Variante in mindestens 104 Ländern verbreitet.

Varianten von Interesse (VOI)

Die CDC definiert einen VOI als eine Variante mit spezifischen genetischen Markern, die mit Veränderungen der Rezeptorbindung, einer reduzierten Neutralisation durch Antikörper, die gegen eine frühere Infektion oder Impfung erzeugt wurden, einer reduzierten Wirksamkeit von Behandlungen, einer potenziellen diagnostischen Auswirkung oder einer prognostizierten Zunahme der Übertragbarkeit oder der Schwere der Erkrankung in Verbindung gebracht wurden .

Die WHO sagt, dass eine interessierende Variante zu einer besorgniserregenden Variante werden kann, wenn sie eine Zunahme der Übertragbarkeit oder eine nachteilige Veränderung der COVID-19-Epidemiologie, eine Zunahme der Virulenz oder eine Änderung des klinischen Krankheitsbildes oder eine Abnahme der Wirksamkeit öffentlicher Gesundheits- und Sozialmaßnahmen zeigt oder verfügbare Diagnostika, Impfstoffe, Therapeutika.

Sie werden jedoch als VOI eingestuft, solange keine schlüssigen Beweise dafür vorliegen, dass sie tödlich genug sind, um als VOC eingestuft zu werden. Zum Beispiel die Kappa-Variante (B.1.617.1) stammte aus derselben Linie wie Delta, aber letzteres hat sich als weitaus gefährlicher und weit verbreiteter erwiesen.

Im Gegensatz dazu ist die Lambda-Variante (C.37), das erstmals in Peru entdeckt wurde, wird als eine aufkommende Bedrohung angesehen, wobei Untersuchungen in Chile gezeigt haben, dass es eine höhere Infektiosität als Alpha und Gamma aufweist. Obwohl Wissenschaftler Lambda weiterhin genau überwachen, gibt es jetzt nicht genügend schlüssige Beweise für eine Klassifizierung als VOC. Dies ist ein häufiger Faktor für andere mutierte Stämme, die als VOI klassifiziert wurden – entweder werden sie nicht gut genug verstanden oder vorläufige Untersuchungen deuten darauf hin, dass sie nicht mit einem signifikant erhöhten Infektionsrisiko in Verbindung gebracht werden können.

Allen gemeinsam sind jedoch signifikante Spike-Protein-Mutationen und das Risiko, der Immunität leichter zu entgehen, wie bei der in Großbritannien und Nigeria identifizierten Eta-Variante (B.1.525), der erstmals in New York City entdeckten Iota-Variante (B.1.526), Die Epsilon-Variante (B.1.427/B.1.429) wurde zuerst in Kalifornien gefunden, die Zeta-Variante (P.2) wurde zuerst in Brasilien entdeckt oder die B.1.617.3 (unbenannte Variante) wurde in Indien gefunden und teilt die gleiche Elternlinie (B .1.617) als Delta und Kappa.

R-Null-Wert und hohe Infektiosität mutierter Varianten

Eine kürzlich veröffentlichte Studie, die im Mai und Juni in Guangzhou, China, durchgeführt wurde, ergab, dass die Viruslast von Patienten, die mit der Delta-Variante infiziert waren, aus den analysierten Proben ab 2020 etwa 1.000-mal höher war als die der 9A/19B-Stämme aus dem Jahr 2020 schlugen eine potenziell schnellere Virusreplikationsrate und eine höhere Infektiosität der Delta-Variante in einem frühen Stadium der Infektion vor. Die Variante hatte auch einen viel besseren Immun-Escape-Mechanismus.

Vergleich der R-nichts ( R0 )-Werte geben uns eine gute Vorstellung davon, wie die besorgniserregenden Varianten jetzt ansteckender sind als der ursprüngliche Covid-19-Stamm. Die R-Null oder die grundlegende Reproduktionszahl stellt im Durchschnitt die Anzahl der Menschen dar, auf die eine einzelne infizierte Person voraussichtlich diese Krankheit überträgt, und damit die Übertragbarkeit einer Infektionskrankheit.

Die meisten Studien kamen für den in Wuhan gefundenen ursprünglichen Covid-19-Stamm zu einem R-Null-Wert von 2,4 bis 2,6. Nachfolgende Studien ergaben, dass der R-Null-Wert 4-5 für die Alpha-Variante und 5-8 für den Delta-Stamm beträgt. Dies bedeutet, dass das Delta ansteckender ist als die Pocken, die in den 1970er Jahren eine R-Null von 3,5 bis 4,5 hatten.

Dies könnte helfen zu erklären, wie viele (durchschnittlich) neue Menschen mit Fällen verschiedener Viren, einschließlich COVID-Varianten, infiziert sind. R0 ist der grundlegende Wiedergabewert. Bei Pocken waren es in den 1970er Jahren etwa 3,5-4,5. Die Delta-Variante ist also übertragbarer als Pocken. pic.twitter.com/tQziWBzPOI

— Larry Brilliant MD, MPH (@larrybrilliant) 27. Juni 2021

Die Guangzhou-Studie ergab auch, dass bei der Delta-Variante bereits in der präsymptomatischen Phase eine extrem hohe Infektiosität bei Patienten besteht. Das bedeutet, dass Menschen in Gefahr sind, das Virus zu verbreiten, noch bevor sie eine Ansteckung vermuten.

Ein gutes Beispiel in diesem Zusammenhang, das auch die Infektiosität der Delta-Variante unterstreicht, ist ein Fall einer flüchtigen, berührungslosen Übertragung, wie kürzlich aus einem Einkaufszentrum in der Nähe von Sydneys Bondi Beach gemeldet wurde. Ein Limousinenfahrer, der mit der Delta-Variante infiziert war, diese aber zu diesem Zeitpunkt nicht kannte, wurde von einer Überwachungskamera festgehalten, indem er einen anderen Mann infizierte, der kurz an ihm vorbeiging und kurz neben ihm stand. Australische Beamte nahmen das Filmmaterial ernsthaft zur Kenntnis und nur wenige Tage später wurde in Sydney eine Sperrung angekündigt.

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Spike-Protein-Mutationen

Viren sind mit Fettmembranproteinen (oder Glykoproteinen, da sie häufig mit glitschigen Zuckermolekülen bedeckt sind) umhüllt, die ihnen helfen, mit der Zellmembran des Körpers zu verschmelzen.

Das Spike-Protein von Coronaviren ist eines dieser viralen Glykoproteine ​​in Form einer linearen Kette von 1.273 Aminosäuren, die sauber zu einer Struktur gefaltet und mit bis zu 23 Zuckermolekülen besetzt ist.

Im Fall von SARS-CoV-2 wird das Spike-Protein auf das etwa kugelförmige Viruspartikel geklebt, in die Hülle eingebettet und in den Weltraum ragen. Jedes Covid-Virus hat etwa 26 Spike-Trimere, die ihm helfen, an menschlichen Zellen zu haften – eines davon bindet an ein Protein auf der Oberfläche menschlicher Zellen namens ACE2, das es dem Virus ermöglicht, in den Körper einzudringen.

Mutationen mit signifikanten Veränderungen des Spike-Proteins können Anlass zur Sorge geben, da sie Veränderungen in der Struktur und den biochemischen Eigenschaften des Virus auslösen. Dies kann durch Mutationen geschehen, die das Anhaften der Spikes an Zellen erleichtern oder die Bindung von Antikörpern daran verhindern.

Eine kürzlich in Cell veröffentlichte Studie ergab, dass eine einzelne Spike-Protein-Mutation möglicherweise eine wichtige Rolle dabei gespielt hat, dem Coronavirus dabei zu helfen, vom Tier auf den Menschen überzugehen. Im Verlauf der Studie unter der Leitung von James Weger-Lucarelli, einem Virologen am Virginia Tech in Blacksburg, fanden Wissenschaftler heraus, dass die Aminosäure Threonin, die in den Coronaviren von infizierten Fledermäusen oder Schuppentieren gefunden wurde, durch die Aminosäure Alanin ersetzt wurde, die in den Coronavirus, das Covid-19 verursacht. Die Forscher fanden heraus, dass der Austausch durch eine Mutation namens T372A ermöglicht wurde, die einige Zucker, die das Spike-Protein umhüllten, entfernte und dem Virus einen besseren Zugang zu ACE2 ermöglichte, um in menschliche Zellen einzudringen.

Da viele Anti-Covid-Medikamente und -Impfstoffe auf die viralen Glykoproteine ​​abzielen, können Veränderungen des Spike-Proteins sie weniger wirksam machen. Beispielsweise erreicht die D614G-Mutation dies, indem sie den genetischen Code für das Covid-Spike-Protein durch Ändern eines einzelnen Aminosäurebuchstabens alarmiert. Die Mutation macht die Spikes auch stabiler, was es dem Virus erleichtert, an ACE2-Rezeptoren zu binden.

Ein weiteres typisches Beispiel ist die Epsilon-Variante, die zwei verschiedene Abstammungslinien hat, B.1.427 und B.1.429, und die einst von der CDC als VOC angesehen wurde, später jedoch zu einer VOI herabgestuft wurde. Die Epsilon-Variante verringert die neutralisierende Wirkung von Antikörpern, die durch Impfstoffe oder frühere Covid-Infektionen aufgrund von Mutationen verursacht wurden, die zu erheblichen Neuanordnungen in kritischen Bereichen des Spike-Proteins des Virus führten, hat ein Forschungsprojekt unter der Leitung der University of Washington in Seattle und Vir Biotechnology ergeben .

Elektronenkryomikroskopische Untersuchungen an der Epsilon-Variante zeigten, dass eine Mutation in der Rezeptorbindungsdomäne des Spike-Proteins die Aktivität von 14 von 34 neutralisierenden Antikörpern reduzierte. Zwei weitere Mutationen führten zu einem vollständigen Neutralisationsverlust aller 10 Antikörper, die für die N-terminale Domäne des Spike-Proteins spezifisch sind.

Mutierte Stämme und reduzierte Impfstoffeffizienz

Die meisten Studien kamen zu dem Schluss, dass Impfstoffe gegen Covid-Varianten weniger wirksam sind als gegen den ursprünglichen Stamm des Virus.

Eine Studie von PHE hat beispielsweise ergeben, dass die Wirksamkeit des Oxford-AstraZeneca-Impfstoffs gegenüber der Alpha-Variante auf 74 % und gegenüber der Delta-Variante auf 64 % sinkt. Zuvor hatte eine im New England Journal of Medicine veröffentlichte klinische Studie der Phase 1b-2 ergeben, dass der AstraZeneca-Impfstoff nur eine Wirksamkeit von 10,4 % gegen leichte bis mittelschwere Infektionen durch die Beta-Variante aufwies.

Bharat Biotech hat gesagt, dass Covaxin 65,2% Schutz gegen die Delta-Variante bietet.

Jüngste Daten des israelischen Gesundheitsministeriums zeigen, dass zwei Spritzen von Pfizer 64 % Schutz vor Covid bieten Delta-Variante.

Darüber hinaus hat eine Studie in The Lancet ergeben, dass eine Dosis des Pfizer-Impfstoffs nur 32 % Schutz gegen Delta bietet und die Menge an neutralisierenden Antikörpern selbst nach zwei Impfungen gegenüber der Delta-Variante mehr als fünfmal niedriger ist als gegen das ursprüngliche Covid-19 Beanspruchung.

Abgesehen von Impfstoffen sind die meisten Varianten weniger anfällig für therapeutische Eingriffe und die Behandlung mit monoklonalen Antikörpern.

Die meisten Studien haben jedoch gezeigt, dass fast alle Impfstoffe hochwirksam sind, um einen Krankenhausaufenthalt zu verhindern.

Da einige Berichte besagen, dass Auffrischungsimpfungen einen besseren Schutz gegen die Varianten bieten können, führen viele Länder jetzt eine dritte Impfdosis für ältere und immungeschwächte Menschen ein.

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